Cultura farmacovigilenței – să contribuim la supravegherea siguranței medicamentelor

5. Dosarul de autorizare al unui medicament

Pentru a primi Autorizația de punere pe piață, medicamentul trebuie să îndeplinească criterii foarte stricte de calitate, siguranță și eficacitate.

Îndeplinirea acestor criterii este verificată prin evaluarea dosarului medicamentului comparativ cu standardele în vigoare și atestată prin eliberarea Autorizației de punere pe piață.

Pentru obținerea dreptului de a pune pe piață un medicament, proprietarul medicamentului depune la Autoritatea competentă (ANMDM sau EMA) o cerere însoțită de toate datele care să demonstreze calitatea, siguranța și eficacitatea în utilizare a medicamentului. Aceste date de susținere a cererii de autorizare sunt structurate conform legislației în vigoare, alcătuind dosarul medicamentului.

Dosarul de autorizare al unui medicament este alcătuit din 5 părți, denumite module.

5.1. Modulul 1

Modulul 1 este modulul datelor administrative, în care sunt incluse următoarele informații esențiale, fără de care dosarul de autorizare nu este validat și procedura de evaluare nu începe:

• informațiile generale despre medicament
• informațiile despre deținătorul autorizației de punere pe piață
• informațiile despre fabricantul/fabricanții medicamentului

Să discutăm puțin despre fiecare:

• informațiile generale despre medicament cuprind următoarele:
  • denumirea propusă a medicamentului
  • denumirea substanței active
  • grupa farmaco terapeutică și codul ATC
  • compoziția calitativă și cantitativă
  • forma farmaceutică, concentrația și calea de administrare
  • ambalajul și mărimea ambalajului
  • condițiile de păstrare și termenul de valabilitate propuse
  • clasificarea și modul de eliberare propuse: cu/fără prescripție medicală
  • propunerea de Rezumat al caracteristicilor medicamentului
  • propunerea de Prospect pentru pacient
  • propunerea de informații care să apară pe ambalajul primar și secundar
• informațiile despre Deținătorul autorizației de punere pe piață – DAPP (proprietarul medicamentului)
  • numele, adresa și dovada că are sediul în România sau în Spațiul Economic European
  • informații care dovedesc că dispune de un serviciu de farmacovigilență în acord cu legislația în vigoare: are în permanență și continuu la dispoziția sa o persoană calificată responsabilă cu activitatea de farmacovigilență; are un dosar standard al sistemului de farmacovigilență pe care-l poate pune la dispoziția autorității competente, la cerere; operează un sistem de management al riscului pentru fiecare medicament; monitorizează permanent raportul beneficiu-risc al fiecărui medicament.
  • informații care dovedesc că dispune de un serviciu științific responsabil de informațiile despre medicamentele pe care le pune pe piață

• informațiile despre fabricantul/fabricanții medicamentului

Este prezentată schema fluxului tehnologic, indicând toate locurile de fabricație și control implicate în procesul de fabricație a medicamentului sau substanței active, cu referințe privind numele, adresa exactă și activitățile efectuate. Sunt prezentate, de asemenea, documente care să demonstreze că toți acești fabricanți sunt autorizați pentru operațiunile pe care le efectuează și funcționează în conformitate cu Regulile de bună practică de fabricație a medicamentelor/substanțelor active și Bună practică de laborator.

5.2. Modulul 2

Modulul 2 este modulul în care sunt prezentate rezumatele documentației de calitate, pre-clinice și clinice. Aceste rezumate sunt efectuate și semnate de experți în domeniu, cu calificări tehnice și profesionale adecvate, calificări prezentate într-un CV atașat la dosar.

Modulul 2 trebuie să înceapă cu o prezentare generală a medicamentului, care să includă clasa farmacologică, modul de acțiune și utilizarea clinică propusă.

• Rezumatul global privind calitatea trebuie să includă informații suficiente din fiecare capitol al Modulului 3 (documentația de calitate) care să ofere o imagine de ansamblu a fabricației și controlului substanței active și a medicamentului. Trebuie, de asemenea, să sublinieze parametrii cheie critici ai produsului și să ofere, de exemplu, justificare în cazul în care nu sunt urmate cerințele ghidurilor în vigoare. Poate să includă discuții asupra unor probleme fundamentale care integrează informații din diferite capitole ale Documentației de calitate și ale Documentației pre-clinice și clinice.
• Rezumatul global privind informațiile de siguranță (non clinice) oferă un rezumat cuprinzător al datelor non-clinice care sunt prezentate pe larg în Modulul 4. Sunt abordate interpretarea datelor non-clinice, relevanța clinică a rezultatelor, legătura cu aspectele de calitate ale medicamentului și implicațiile informațiilor non-clinice pentru utilizarea în siguranță a medicamentului.
• Rezumatul global privind informațiile de eficacitate (clinice) oferă o analiză critică a datelor clinice prezentate pe larg în Modulul 5.  Sunt prezentate concluziile și implicațiile rezultatelor studiilor clinice, precum și ale altor informații relevante pentru siguranța și eficacitatea medicamentului (informații din studiile pre-clinice sau probleme de calitate).  

5.3 Modulul 3

Modulul 3 este modulul documentației de calitate, adică al documentației care prezintă pe larg metoda de fabricație și control a substanței active și a medicamentului. Sunt descrise toate etapele de fabricație și control, mai întâi pentru substanța activă și apoi pentru medicament.

Pentru substanța activă sunt prezentate următoarele date:

• informații generale: numele și adresa fabricantului, nomenclatură, structură și proprietăți generale
  • fabricație: descrierea metodei de fabricație și controlul procesului de fabricație, controlul materialelor, controlul etapelor critice și al produșilor intermediari, validarea și/sau evaluarea metodei de fabricație, dezvoltarea procesului de fabricație
  • caracterizarea substanței active: elucidarea structurii și alte caracteristici, caracterizarea impurităților;
  • controlul substanței active: specificațiile, descrierea și validarea procedurilor analitice, analiza loturilor, justificarea specificațiilor;
  • standarde sau materiale de referință;
  • sistemul de ambalare;
  • datele de stabilitate pentru substanța activă.

Pentru medicament sunt prezentate următoarele date:

• descrierea și compoziția medicamentului;
• dezvoltarea farmaceutică a medicamentului – obiectivul dezvoltării farmaceutice este acela de a proiecta un medicament de calitate și un proces de producție care să livreze constant medicamentul dorit;
• procesul de fabricație: fabricanții, formula lotului de producție, descrierea procesului de producție și controlul lui, controlul etapelor critice și al  produșilor intermediari, validarea și/sau evaluarea procesului de fabricație
• controlul excipienților: specificațiile, procedurile analitice, validarea procedurilor analitice, justificarea specificațiilor, prezentarea excipienților de natură umană sau animală (dacă este cazul) sau a excipienților noi;
• controlul medicamentului: specificațiile, procedurile analitice, validarea procedurilor analitice, analiza loturilor, caracterizarea impurităților, justificarea specificațiilor;
• standarde și materiale de referință;
• sistemul de ambalare;
• datele de stabilitate ale medicamentului, care includ: prezentarea studiilor de stabilitate desfășurate pentru medicament, a concluziilor acestor studii, precum și a protocolul studiilor de stabilitate post-autorizare și angajamentul de stabilitate.

5.4. Modulul 4

Modulul 4 este modulul documentației preclinice care include date extinse despre:

– farmacodinamică: farmacodinamică primară și secundară, farmacodinamica interacțiunilor medicamentului;

– farmacocinetică – sunt prezentate metodele analitice și validarea lor și studiile de absorbție, distribuție, metabolism, excreție, farmacocinetica interacțiunilor medicamentului;

– toxicologie – studii de toxicitate a dozei unice, a administrărilor repetate, genotoxicitate in vivo și in vitro, carcinogenicitate, toxicitatea asupra reproducerii și dezvoltării (dezvoltare embrio-fetală, pre și post natală), toleranța locală, antigenicitate, imunotoxicitate, studii mecaniciste, dependență, metaboliți, impurități, referințe din literatură.

5.5. Modulul 5

Modulul 5 este modulul documentației clinice. Sunt prezentate în acest modul rapoartele studiilor clinice efectuate cu medicamentul pentru care se dorește autorizarea. Toate studiile clinice desfășurate trebuie să respecte legislația de Bună practică în studiile clinice și normele de etică în desfășurarea acestor studii. Sunt prezentate următoarele date:

– studiile de biodisponibilitate și bioechivalență, de farmacocinetică, farmacodinamică, studiile de eficacitate și siguranță pre-autorizare, experiența post-comercializare și informații relevante din literatura de specialitate.