Cultura farmacovigilenței – să contribuim la supravegherea siguranței medicamentelor

7. Ce se întâmplă cu informațiile de siguranță

7.2. Procesul de management al semnalelor

Informațiile de siguranță despre medicamente pot proveni dintr-o mare diversitate de surse:

• Toate informațiile științifice referitoare la utilizarea medicamentelor – inclusiv datele de calitate (fabricație și control), non-clinice, clinice, de farmacovigilență și farmaco epidemiologice.
• Sursele specifice, care includ raportările spontane de reacții adverse, sistemele de supraveghere activă, studiile non-intervenționale, studiile clinice, literatura științifică și alte surse de informații.

Toate aceste informații de siguranță sunt colectate în scopul analizei lor pentru detectarea eventualelor semnale de siguranță și managementul acestor semnale.

Scopul final al analizei tuturor datelor de siguranță este evaluarea permanentă a raportului beneficiu risc.

Un semnal reprezintă o informație provenită din una sau mai multe surse, inclusiv observații și experiențe, care sugerează o nouă asociere cauzală posibilă sau un nou aspect al unei asocieri cunoscute între o anumită intervenție și apariția unui eveniment sau grup de evenimente aflate în legătură, în avantajul sau dezavantajul pacientului, considerate cu grad suficient de probabilitate astfel încât să justifice întreprinderea unor acțiuni de verificare (Regulamentul de punere în aplicare UE nr. 520/2012 art. 19(1)).

Procesul de management al semnalelor poate fi definit ca setul de activități desfășurate pentru a determina dacă există noi riscuri asociate cu o substanță activă sau cu un medicament sau dacă riscul cunoscut s-a schimbat. El acoperă toate etapele de la detectarea semnalului până la acțiunile recomandate.

Managementul semnalelor se bazează pe analiza datelor din următoarele surse:

• rapoartele de reacție adversă,
• datele agregate provenite din sistemele active de supraveghere sau din studiile clinice,
• informațiile din literatură sau alte surse de date.

Procesul de management al semnalului trebuie să includă următoarele etape:

1. detectarea semnalului
2. validarea semnalului
3. analiza și prioritizarea semnalului
4. evaluarea semnalului
5. recomandarea de acțiune
6. schimbul de informații

7.2.1. Detectarea semnalului

Detectarea semnalelor se poate face prin următoarele trei metode:

• Revizuirea rapoartelor de reacție adversă
• Analiza statistică a datelor din bazele de date mari
• Combinația dintre analiza statistică și revizuirea rapoartelor de reacție adversă

1.2.1.1.          Revizuirea rapoartelor de reacție adversă

Rapoartele de reacție adversă provin din raportările spontane, studiile post-autorizare și monitorizarea literaturii medicale.

Chiar și un singur raport al unei reacții adverse grave (de exemplu un caz de necroliză toxică epidermică, anemie aplastică sau transplant hepatic) poate fi suficient pentru a ridica un semnal care să conducă la măsuri suplimentare.

Revizuirea rapoartelor de reacție adversă în acest scop trebuie să ia în considerare următoarele:

• Numărul de cazuri
• Datele demografice ale pacienților (inclusiv vârsta și sexul)
• Medicamentul suspectat (inclusiv dozele și formulația)
• Reacția adversă suspectată (inclusiv semnele și simptomele acesteia)
• Asocierea temporală
• Efectul clinic al întreruperii sau al continuării administrării medicamentului

Evaluarea cauzalității unei asociații suspectate trebuie să ia în considerare, de asemenea

• Prezența unei potențiale cauze alternative, inclusiv alte medicamente administrate concomitent
• Boala de bază
• Evaluarea cauzalității efectuată de persoana care a raportat cazul
• Plauzibilitatea unei relații biologice și farmacologice

1.2.1.2.           Analiza statistică

Detectarea semnalelor se bazează din ce în ce mai mult pe monitorizarea periodică regulată a marilor baze de date de rapoarte de reacție adversă. Aceste baze de date permit generarea de rapoarte statistice care prezintă informațiile despre reacțiile adverse primite într-un un anumit interval de timp pentru anumite substanțe active sau medicamente.

Folosirea metodei statistice nu este întotdeauna potrivită. Întotdeauna se iau în considerare mărimea setului de date, cât de complete sunt datele și severitatea reacțiilor adverse.

1.2.1.3.           Combinația dintre analiza statistică și revizuirea rapoartelor de reacții adverse

Rapoartele statistice pot fi proiectate să ofere instrumentele pentru identificarea reacțiilor adverse suspecte care îndeplinesc criterii pre stabilite de frecvență, severitate, relevanță clinică, noutate sau asociere statistică. Aceste unelte de filtrare pot să faciliteze într-o primă etapă selecția rapoartelor de reacții adverse care trebuie revizuite. Criteriile utilizate în procesul de filtrare (de exemplu cel puțin 3 cazuri raportate) pot să difere în funcție de gradul de utilizare al medicamentelor și, astfel, de potențialul impact asupra sănătății publice.

Indiferent de metoda statistică folosită, detecția semnalului trebuie întotdeauna să implice judecata clinică și, de aceea, rapoartele de reacții adverse trebuie întotdeauna revizuite individual, luând în considerare relevanța lor clinică.

1.2.2.   Validarea semnalului

Validarea semnalului este procesul evaluării datelor care susțin semnalul detectat pentru a se verifica dacă documentația disponibilă conține suficiente dovezi care să demonstreze existența unei noi asocieri cauzal posibile sau al unui nou aspect al unei asocieri cunoscute, care să justifice analize suplimentare.

Pentru validarea unui semnal se iau în considerare următoarele:

1. Relevanța clinică care include, de exemplu
2. dovezi puternice ale unui efect de cauzalitate (numărul de rapoarte, expunerea, asocierea temporală, mecanisme plauzibile, etc);
3. gravitatea și seriozitatea reacției și rezultatul ei;
4. noutatea reacției (reacții adverse noi și grave);
5. interacțiunea între medicamente;
6. reacțiile care apar la populații special (copii, bătrâni, gravide).

• Cunoștințele anterioare
• extinderea informațiilor care sunt deja incluse în Rezumatul caracteristicilor produsului;
• dacă asocierea a fost deja analizată în documentele de farmacovigilență (Raportul periodic actualizat de siguranță și Planul de management al riscului), la nivel de comitete științifice sau a fost subiectul unei proceduri de reglementare;

În principiu, doar un semnal nou pentru care nu există conștientizare anterioară ar trebui să fie validat. Totuși, și o asociație cunoscută poate să dea naștere unui nou semnal dacă frecvența de raportare, durata, severitatea sau o schimbare în rezultatul/efectul raportat anterior (cum ar fi noua fatalitate)  sugerează noi informații față de cele incluse deja în Rezumatul Caracteristicilor Produsului sau cele deja evaluate de autoritățile competente.

•  Disponibilitatea altor surse de informație relevante care să furnizeze un set mai bogat de date despre aceeași asociație, cum sunt:
• Informații din literatură despre cazuri similar,
• Descoperiri experimentale sau mecanisme biologice
• Screeningul unor baze de date cu seturi mai mari de date (de exemplu Eudravigilance, când semnalul a fost obținut initial din baza de date a unui Deținător de Autorizație de punere pe piață)

• Analiza caracteristicilor pacienților expuși, inclusiv a modelului lor de utilizare al medicamentelor

Dacă un semnal nu a fost validat, el poate fi în continuare urmărit pentru completarea datelor care pot duce la validarea lui.

Deținătorul autorizației de punere pe piață și Autoritățile competente stabilesc sisteme de urmărire a semnalelor, în care se înscrie rezultatul validării semnalului, inclusiv motivul pentru care semnalul nu a fost validat și informațiile care pot facilita validarea ulterioară a semnalului.

1.2.3.   Analiza semnalului și prioritizarea

Un element cheie al procesului de management al semnalului este identificarea promptă a semnalelor validate cu impact important asupra sănătății publice sau care pot afecta în mod semnificativ raportul beneficiu-risc al medicamentului. Aceste semnale necesită o atenție urgentă și trebuie să fie prioritizate pentru un management cât mai rapid.

Procesul de prioritizare trebuie să ia în considerare:

1. Impactul asupra pacienților, care depinde de severitatea, reversibilitatea, potențialul de prevenție și rezultatul clinic al asociației respective;
2. Consecințele pe care oprirea tratamentului le poate avea asupra bolii și disponibilitatea altor alternative terapeutice;
3. Soliditatea și coerența probelor care susțin un semnal, de exemplu plauzibilitatea biologică, un număr mare de cazuri raportate într-o perioadă scurtă de timp;
4. Contextul clinic (de exemplu dacă asociația sugerează un sindrom clinic care poate include alte reacții);
5. Impactul asupra sănătății publice, care include:
6. gradul de utilizare al medicamentului de către populația generală și de către grupele speciale de populație (gravide, copii și vârstnici);
7. Pattern-uri de utilizare a medicamentului (de exemplu utilizarea off-label sau utilizarea greșită);
8. Estimarea numărului de pacienți care pot fi afectați de reacția adversă (acest număr poate fi luat în considerare în relație cu mărimea populației genearale, a populației cu afecțiunea vizată și a populației tratate)
9. Creșterea frecvenței și severității unei reacții adverse cunoscute;
10. Noutatea reacției adverse suspectate,de exemplu când o reacție adverse suspectată necunoscută apare la scurt timp după comercializarea unui medicament nou.

1.2.4.   Evaluarea semnalului

În această etapă semnalul validat este analizat pentru a se identifica eventuala nevoie de colectare de date suplimentare sau pentru stabilirea măsurilor de reglementare. 

Sunt analizate toate datele disponibile farmacologice, non-clinice și clinice precum și informațiile din alte surse. Această analiză trebuie să fie cât mai completă posibil în ceea ce privește sursele de informare. Acestea includ dosarul de autorizare, articolele din literatură, rapoartele spontane, consultările cu experții și informațiile deținute de Deținătorii autorizațiilor de punere pe piață și autoritățile competente.

Semnalele trebuie evaluate la un nivel mai extins, de exemplu la nivel de clasă terapeutică sau de sistem organ. Căutarea de informații pentru evaluarea importanței unui semnal poate fi extinsă la alte produse ale clasei sau la alte reacții adverse, cum ar fi:

• Alți termeni în legătură cu o afecțiune complexă (nevrita optică ca un posibil simptom precoce al sclerozei multiple)
• O etapă premergătoare unei reacții (prelungirea intervalului QT și torsada vârfurilor)
• O complicație clinică a reacției adverse de interes (deshidratarea și insuficiența renală acută)

Obținerea informațiilor din surse multiple și variate poate necesita timp. Pentru un semnal nou al unei reacții adverse grave trebuie luate măsuri în orice etapă a managementului semnalului, inclusiv în etapa de detectare a lui, dacă informațiile disponibile deja sprijină concluzia că există un risc potential care trebuie prevenit sau minimizat în timp util.

1.2.5.   Recomandarea de acțiuni de reglementare

Orice acţiune de reglementare în scopul protejării sau promovării sănătăţii publice se desfăşoară în conformitate cu legislația în vigoare şi trebuie să fie bazată pe analiza ştiinţifică. Aceasta implică o evaluare a semnalului privind siguranţa şi o revizuire corespunzătoare a raportului beneficiu-risc pe baza informaţiilor disponibile.

De obicei este necesară o colaborare între părţile interesate, inclusiv experţii ştiinţifici, profesioniştii din domeniul sănătăţii, industria farmaceutică, autorităţile naţionale de reglementare, pacienţii şi consumatorii, pentru a oferi toate informaţiile necesare în scopul acţiunii de reglementare.

Felul acţiunii poate să difere, în funcţie de natura, gravitatea şi frecvenţa efectului secundar, precum şi de destinaţia utilizării medicamentului, beneficiile obţinute în urma utilizării acestuia în raport cu riscurile, precum şi de disponibilitatea unor terapii alternative.

Dacă în urma unei evaluări ştiinţifice a fost confirmată o problemă în legătură cu un medicament sau cu o substanţă activă, acţiunile de reglementare ce pot fi alese includ:

• efectuarea unei reevaluări exhaustive a profilului beneficiu-risc al medicamentului sau al substanţei active;
• efectuarea unor studii post-autorizare pentru obţinerea de informaţii suplimentare privind profilul de siguranţă al medicamentului sau al substanţei active;
• modificarea Rezumatul carateristicilor produsului (de exemplu restrângerea indicațiilor terapeutice, adăugarea contraindicaţiilor, avertismentelor, măsurilor de precauţie sau a informaţiilor suplimentare privind efectele secundare);
• modificarea informațiilor de pe ambalaj pentru identificarea clară a riscurilor şi a instrucţiunilor privind utilizarea medicamentului;
• adăugarea avertismentelor în prospect;
• diseminarea de informaţii în rândul profesioniştilor din domeniul sănătăţii şi al consumatorilor despre riscurile produsului ( folosind scrisori, documente consultative, publicaţii sau site-uri specializate pe internet);
• iniţierea unor comunicări privind siguranţa, cum ar fi comunicatele de presă;
• suspendarea autorizaţiei de punere pe piaţă;
• retragerea medicamentului de pe piaţă.

1.2.6.   Schimbul de informații

În procesul de analiză al semnalelor de siguranță are loc un schimb permanent de informații între Deținătorii de autorizații de punere pe piață și autoritățile competente în legătură cu semnalele validate, problemele de siguranță apărute și rezultatul analizei semnalelor.

Rezultatul analizei semnalelor de siguranță, atunci când implică riscuri noi sau modificate sau riscuri care au impact asupra raportului beneficiu risc al medicamentului, sunt comunicate fără întârziere profesioniștilor în sănătate și pacienților.

Comunicarea informațiilor de siguranță pacienților și profesioniștilor din sănătate este o responsabilitate de sănătate publică și este esențială pentru atingerea obiectivelor farmacovigilenței în termenii promovării utilizării raționale, sigure și efective a medicamentelor, prevenirii efectelor nocive datorate reacțiilor adverse și contribuției la protecția pacienților și a sănătății publice.

Informații detaliate despre măsuri de reglementare implementate pentru diverse medicamente puteți găsi pe website-ul Agenției Naționale a Medicamentelor și a Dispozitivelor medicale la adresa:

https://www.anm.ro/medicamente-de-uz-uman/farmacovigilenta/comunicari-directe-catre-profesionistii-din-domeniul-sanatatii/