Cultura farmacovigilenței – să contribuim la supravegherea siguranței medicamentelor

4. Ciclul de viață al medicamentului

Dezvoltarea unui medicament are 4 mari etape:

Perioada de timp dintre descoperirea unei substanțe cu potențial terapeutic și prima comercializare a unui medicament dezvoltat pe baza acesteia este între 8 și 10 ani.

4.4. Etapa post-marketing

După obținerea Autorizației de punere pe piață și începerea comercializării medicamentului, Deținătorul autorizației de punere pe piață are obligația legală de a supraveghea continuu calitatea și raportul beneficiu-risc al medicamentului.

4.4.1. Supravegherea calității

Deținătorii autorizațiilor de punere pe piață au obligația legală de a menține standardele de calitate în fabricația și controlul medicamentului și de a se alinia descoperirilor științifice care îmbunătățesc aceste standarde. Are loc un proces permanent de optimizare a metodelor de fabricație și control, proces supravegheat de către Autoritățile competente.

Concret, orice modificare adusă metodelor de fabricație și control față de ceea ce este deja aprobat în dosarul de autorizare reprezintă o variație de calitate la dosarul de autorizare al medicamentului. Documentația de fabricație și control care susțin aceste modificări este evaluată de către Autoritatea competentă pentru a se verifica conformitatea cu legislația în vigoare și pentru aprobarea modificărilor.

Acesta este un proces permanent în care informațiile despre defectele de calitate ale medicamentului provenite de la cei care-l utilizează sunt foarte importante și pot conduce la îmbunătățiri considerabile ale fabricației și controlului.

4.4.2. Urmărirea permanentă a raportului beneficiu-risc și implementarea măsurilor de minimizare a riscurilor

Supravegherea raportului beneficiu-risc și acțiunile de management al riscului sunt procese extrem de complexe care se desfășoară permanent și simultan pe toată durata de viață a medicamentului.

După autorizare este necesară confirmarea menținerii unui raport beneficiu-risc favorabil în condiții de utilizare normală și pe termen lung a medicamentului. De asemenea, managementul riscului are drept scop asigurarea că beneficiile unui medicament depășesc riscurile cu o marjă cât mai mare, pentru fiecare pacient și pentru grupul țintă de populație în întregul său.

În momentul autorizării de punere pe piață a oricărui medicament există date limitate privind siguranța și eficacitatea lui.

Informațiile de siguranță colectate în timpul fazei pre-marketing de dezvoltare a unui medicament sunt inevitabil limitate, din următoarele motive:

1. Numărul relativ redus de subiecți cuprinși în studiile clinice comparativ cu grupul țintă de populație.
2. Studiile clinice se desfășoară pe pacienți selectați după criterii bine definite de sex, vârstă, apartenență etnică, co-morbiditate, medicație concomitentă.
3. Condițiile utilizării medicamentului în studiile clinice sunt strict controlate și diferă de cele din practica clinică obișnuită.
4. Durata de desfășurare a studiilor clinice și, deci, de expunere și urmărire a participanților lastudiu, este limitată.
5. Expunerea la medicament a mai puțin de 5000 de pacienți permite identificarea doar a celor mai frecvente reacții adverse.
6. Pentru ca să putem fi siguri că nu se ratează cel puțin un pacient cu o reacție adversă care are o incidență de 1 la 10 000 de expuneri cel puțin 30 000 de pacienți trebuie să fie tratați cu un medicament.
7. Informațiile despre reacțiile adverse rare dar grave, despre toxicitatea cronică, despre utilizarea la grupe speciale de pacienți (copii, vârstnici sau gravide) sau despre interacțiunile medicamentoase sunt fie incomplete, fie indisponibile.

Supravegherea post-marketing este extrem de importantă pentru că permite evaluarea siguranței și eficacității în condiții obișnuite de utilizare, care includ grupele speciale de pacienți, interacțiunile medicamentoase diverse și interacțiunile cu alimentele, abuzul, utilizarea greșită, utilizarea pentru indicații neautorizate sau neconformă cu informațiile din Rezumatul caracteristicilor medicamentului și expunerea profesională. Permite, de asemenea, detectarea reacțiilor adverse mai puțin frecvente dar, uneori, foarte grave.

După punerea pe piață a medicamentelor are loc un proces permanent și continuu de colectare a reacțiilor adverse și a altor informații de siguranță. Aceste informații sunt monitorizate și evaluate permanent, atât de către Deținătorii de autorizație de punere pe piață cât și de către autoritățile competente, în vederea detectării eventualelor semnale de siguranță. Despre procesul de management al semnalelor și măsurile care se pot lua în urma analizei semnalelor de siguranță găsiți informații în capitolul următor.

În același timp cu procesul de detectare și analizare a riscurilor noi, are loc un proces permanent de implementare a măsurilor de minimizare a riscurilor deja identificate, măsuri care pot consta în:

• Informarea promptă a profesioniștilor din sănătate și a pacienților despre utilizarea corectă a medicamentelor prin intermediul Rezumatului caracteristicilor produsului și a Prospectului pentru pacient. Acestea sunt documente care se actualizează permanent, pe măsură ce noi informații devin disponibile. Se pot transmite informații actualizate despre doze, mod de administrare/utilizare, contraindicații, atenționări și precauții speciale, reacții adverse.
• aplicarea de măsuri prin care să se minimizeze riscul de apariție a reacțiilor adverse datorate erorilor de medicație. Se pot implementa măsuri care vizează corecta informare despre utilizarea diferitelor forme farmaceutice disponibile pe piață, concentrații, utilizarea la grupe speciale de pacienți (copii și tineri, vârstnici, pacienți cu diverse afecțiuni, etc), administrarea cu ajutorul diverselor dispozitive medicale, etc.
• efectuarea de studii non-clinice, studii clinice sau studii nonintervenționale.

4.4.3. Depunerea periodică a Rapoartelor Periodice Actualizate privind siguranța medicamentelor (RPAS)

Pentru evaluarea raportului beneficiu-risc după autorizarea de punere pe piață, Deținătorul autorizației de punere pe piață are obligația legală de a trimite periodic la Autoritatea competentă responsabilă Rapoarte periodice actualizate privind siguranța medicamentului, la intervale de timp strict stabilite (frecvența de bază fiind la fiecare 6 luni în primii 2 ani după autorizare, anual în următorii 2 ani și apoi odată la trei ani, dar poate fi modificată în funcție de riscurile potențiale ale medicamentului).

Acestea sunt documente care furnizează o evaluare critică a raportului beneficiu-risc al medicamentului luând în considerare informațiile de siguranță, eficacitate și eficiență din surse multiple, cum sunt:

• rapoartele spontane de reacții adverse
• studii non-clinice
• sisteme active de supraveghere
• investigații ale calității produsului
• datele privind volumul de vânzări
• studii clinice, inclusiv cercetările privind indicațiile neautorizate sau utilizarea la populațiile neautorizate (de exemplu utilizarea la copii)
• studiile observaționale, inclusiv registre
• programe de sprijin a pacienților
• meta analize
• informații publicate în literatura de specialitate și informațiile prezentate la întrunirile științifice

În Uniunea Europeană are loc un proces de evaluare unică a RPAS de către un stat membru coordonator pentru toate medicamentele care conțin aceeași substanță activă sau aceeași combinație de substanțe active. În urma procesului de evaluare se poate decide necesitatea întreprinderii unor acțiuni de protejare a publicului de riscurile identificate sau necesitatea efectuării unor investigații suplimentare.

4.4.4. Studiile clinice post marketing

În perioada de după punerea pe piață a medicamentului se pot desfășura o serie de studii clinice, care completează informațiile despre medicament:

• Studiile de fază IV- sunt studiile care se desfășoară după autorizarea medicamentului și se referă la indicația aprobată; sunt studii care nu au fost considerate necesare pentru obținerea autorizației de punere pe piață dar sunt necesare pentru optimizarea utilizării medicamentului.
• Studiile clinice nonintervenționale – sunt studiile clinice în care medicamentele sunt prescrise în mod obișnuit în concordanță cu termenii autorizației de punere pe piață; folosirea pentru pacient a unei strategii terapeutice date nu este fixată dinainte printr-un protocol de studiu, ci se supune practicii curente, iar decizia de a prescrie medicamentul este în mod clar separată de aceea de a include pacientul în studiu; nu trebuie aplicată pacienților nicio procedură suplimentară de diagnostic sau de supraveghere, iar pentru analiza datelor culese sunt folosite metode epidemiologice;
• După obținerea autorizației de punere pe piață dezvoltarea medicamentului poate continua cu studii privind indicații noi sau modificate, noi regimuri terapeutice, noi căi de administrare sau studii privind populații suplimentare de pacienți.
• Studiile de siguranță post-autorizare – sunt studii care se desfășoară pentru obținerea unor informații suplimentare despre siguranța medicamentelor sau pentru măsurarea eficacității măsurilor de minimizare a riscurilor.

4.4.5. Reînnoirea Autorizației de punere pe piață

Autorizația de punere pe piață a unui medicament are, după eliberare, o valabilitate de 5 ani de la data emiterii de către Autoritatea competentă.

Valabilitatea ei poate fi reînnoită prin depunerea, cu 9 luni înaintea expirării, a unei cereri însoțită de un dosar care conține datele administrative actualizate și documente care permit reanalizarea raportului beneficiu-risc al medicamentului. După reînnoirea Autorizației de punere pe piață valabilitatea ei este nelimitată.